一文读懂 黑色素瘤的（最初）辅助治疗

荷兰病理核算研究者所的 van Zeijl 近期对皮尘癌的（从新）来来进行疗程来进行了控制系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数万人死于皮尘癌，其发病率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期病患的 5 年穴居率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病患的 1 年穴居率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患，疗程仍是疗程的历史性，但无论如何改进术式，仅仅引入疗程都很难有利于提升穴居率，须要借助来来进行疗程暴力手段。

控制系统靶向疗程和抗体疗法已被属实有效率，研究者者查找了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可截肢皮尘癌的就其 II/III 期动物模型式，以指标（从新）来来进行疗程对经常性皮尘癌的。

来来进行疗程

来来进行疗程的动物模型式主要集之中在集之中于淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年穴居率 ≤ 50% 的 III 期术后的病患，均动物模型式针对经常性 II 期病患或 IV 期病患。疗程方式包括简肌肉注射、抗体疗程、趋简化因子、药物、抗 CTLA-4 突变、抗 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 抑制剂（参见图 1）。

图 1 皮尘癌控制系统疗程的工业发展

1． 简肌肉注射

尽管加成率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是集之中于性皮尘癌的标准疗程方案，之中位穴居为 5.6～11 翌年。由于既往研究者样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于研究者。

2． 抗体疗程

抗体疗法是通过其会病患抗体控制系统、增强抗体此番来压制乳癌，应用领域脆弱性良好。由于皮尘癌是抗体原性最强的乳癌之一，近数十年该教育领域研究者尤其， 1995 年趋简化因子 a（IFNa）被准许应用领域于来来进行疗程，2011 年开始抗体检查点抑制剂逐渐兴起，这些抗体疗法有极低的加成率、更长的无病穴居（PFS）和总穴居（OS）。

1) 趋简化因子

IFNa 疗程之中晚期皮尘癌的效果并未给予属实，FDA 准许 IFNa 应用领域于来来进行疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 飞行测试（RCT），该飞行测试表明高剂量 IFNa 尽可能更长无复发穴居（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相比之下较较少（n = 280）且研究者表明口服致癌性要强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能属实 IFNa 能更长远期无集之中于穴居（DMFS）和 OS。

该口服存有争议的另一个原因就是其情况严重的致癌性主导作用情况严重减低了病患的穴居密度。未来研究者应致力于识别受益于 IFN 疗程的亚组这群人，以避免无获益这群人接受不必要的疗程。目前辨认出聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能更长 IIb/III-N1 期和溃疡型式病患的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或已完毕的经常性皮尘癌来来进行疗程的 III 期动物模型式

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b比对检视性研究者绕道OS, RFS, QoL, 致癌性静止圆锥形态R完毕星期20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹霉素

比对1年高剂量重新分配IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止圆锥形态

C

完毕星期

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹霉素

比对

疗效

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止圆锥形态

F

完毕星期

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母霉素

比对

1 年高剂量重新分配 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌性

静止圆锥形态

R

完毕星期

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母霉素

比对

疗效

绕道

OS, RFS

静止圆锥形态

R

完毕星期

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹霉素和疗效匹配纳武霉素

比对

1 年纳武霉素和疗效匹配伊匹霉素

绕道

OS, RFS

静止圆锥形态

C

完毕星期

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

比对

疗效

绕道

OS, RFS, QoL, 相容性

静止圆锥形态

C

完毕星期

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

解决问题

1 年高达拉菲尼或曲美替尼

比对

疗效

绕道

OS, RFS, 相容性

静止圆锥形态

C

完毕星期

2018

注记

R-招募，C-暂停，F-完毕，PEG-聚乙二醇简化，IFN-趋简化因子，

OS-总穴居，RFS-无复发穴居，QoL-穴居疗程

2) 药物

皮尘癌药物可其会持续性的抗体加成以阻止集之中于。皮尘癌细胞内强调多种相同的就其上皮细胞，最理想的药物是能包含所有就其上皮细胞供上皮细胞递呈细胞内（APC）识别并其会充分的抗体此番。早期上皮细胞表型式和其会的抗体抑制相比之下较较弱，此时药物可能很好地值得注意。

利用自细胞分裂内产生的药物是典型式的个体简肌肉注射程，但制备这些药物为时很长，这给同种异体药物的应用领域留下了空间。既往动物模型式表明目前的同种异体药物的欠佳，有些甚至可能有害，而自体药物脆弱性良好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体大脑皮质圆锥形细胞内（DC）疗程 III/IV 期术后病患，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 病患无病穴居且少于 50% 的病患存活。

3) 抗 CTLA-4 突变

细胞内致癌性 T 细胞内就其上皮细胞 4（CTLA-4）是抗体检查点酶抑制剂，CTLA-4 为基础 APC 能抑制 T 细胞内动态，进而遏制病患自身的抗体加成。伊匹霉素可以受阻 CTLA-4 主导作用，推动 T 细胞内活简化和增殖。病理医师需要警惕伊匹霉素的副主导作用，最常见的不良加成包括呕吐、高血压、动态障碍控制系统副加成（如脑下垂体机能减退、甲圆锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度松弛。

2010～2011 年两项安慰剂 III 期 RCTs 均表明伊匹霉素值得注意提升 III-IV 期病患之中位 OS，28.5% 的病患疾病给予了控制。因此中欧药品税务（EMA）于 2011 年准许伊匹霉素应用领域于 III 和 IV 期不可截肢皮尘癌病患的疗程。目前有数项动物模型式仍在来进行，以研究者相同剂量伊匹霉素针对相同已确定病患的。

4) 抗 PD-1 突变

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内微小的 T 细胞内共抑制酶。正常组织之中 PD-1 与其阴离子 PD-L1 为基础后尽可能抑制过度的抗体此番，维持抗体耐受。皮尘癌细胞内强调 PD-L1 尽可能抑制 T 细胞内活简化和增殖，抗 PD-1 突变尽可能受阻这一主导作用。

相比之下伊匹霉素，抗 PD-1 突变的副主导作用较少再次次发生但致癌性相当，主要的副主导作用包括呕吐、高血压、肝炎甚至肝衰竭、动态障碍疾病、肾炎、肾动态减退以及皮疹、瘙痒症等皮尘致癌性加成。

2015 年 EMA 准许抗 PD-1 突变纳武霉素和帕母霉素应用领域于疗程不可截肢的 IIIc 和 IV 期皮尘癌，次年 FDA 准许重从新组建应用领域纳武霉素和伊匹霉素疗程之中晚期皮尘癌。研究者属实纳武霉素值得注意提升 BRAF 野生型式病患的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项就其动物模型式更为抗 PD-1 突变与抗 CTLA-4 突变或 IFNa 的，以及抗 PD-1 突变应用领域于可截肢之中晚期皮尘癌病患的，目前飞行测试仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 抑制剂

约 50% 的皮尘癌病患存有 BRAF 突变，突变与日照有关。其会的苏氨酸腺苷 BRAF 通过其会丝裂原活简化蛋白腺苷（MAPK）通路在细胞内增殖之中发挥重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的代谢物腺苷。

研究者表明 BRAF 抑制剂威罗菲尼和高达拉菲尼尽可能出现异常 III-IV 期 BRAF 突变的病患产生强烈的此番，但 6～8 翌年后病患会浮现耐药和疾病进展，这种耐药均是由于 BRAF 再次其会或 MEK 突变（参见图 2）。

重从新组建应用领域 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂尽可能更长 PFS 和 OS，减小加成率。常见的口服副加成包括关节痛、松弛、痔疮、恶心和呕吐，BRAF 抑制剂还能出现异常尘妨碍，如皮疹、光敏、过度二阶，甚至皮尘。

图 2 BRAF 抑制剂再次次发生耐药的原理

从新来来进行疗程

从新来来进行疗程不仅能改善实体的预后，还能提升疗程截肢率和局部控制率，其尽可能通过监测加成和术后病理来进行指标，对从新来来进行疗程不此番的病患可以改用更最合适的解决问题。经常性皮尘癌的从新来来进行疗程还处在早期过渡期，以抗体疗程有别于，包括趋简化因子、抗 CTLA-4 突变、抗 PD-1 突变、BRAF 和 MEK 抑制剂、T-VEC，就其动物模型式仍在来进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤狂犬病，2016 年被准许应用领域于疗程之中晚期皮尘癌。T-VEC 尽可能在细胞内之中激活并刺激这些细胞内产生粒细胞内-巨噬细胞内集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（从新）来来进行疗程在之中晚期皮尘癌的良好引发了尤其的重视，大家都在翘首期待 III 期动物模型式的测试结果，鉴于前期飞行测试检视到的不良事件情况严重威胁病患生活密度，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视穴居密度的指标。

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编辑： 汪宇慧