一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助外科手术

荷兰临床审计研究工作所的 van Zeijl 近期对阿兹海默的（一新）主要用途治疗法展开了子系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

里欧每年有多人死于阿兹海默，其发病数万人仍逐年增长，现阶段 IIa-c 期和 III 期颇高血压的 5 年求生数万人并列 55～80% 和 40～78%，IV 期颇高血压的 1 年求生数万人为 35～62%。对于 I-IIIb 期颇高血压，移植手术仍是治疗法的基石，但显然小型号化术式，仅仅采用移植手术都很难进一步减低求生数万人，能够借助于主要用途治疗法技术手段。

子系统核酸治疗法和免疫疗法已被表明有效，研究工作者检索了从 2000 年 1 年初到 2016 年 3 年初 I 到 III 期可切除阿兹海默的相关 II/III 期乳腺癌，以评估（一新）主要用途治疗法对颇长期功能性阿兹海默的。

主要用途治疗法

主要用途治疗法的乳腺癌主要集里在转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生数万人 ≤ 50% 的 III 期术后的颇高血压，均乳腺癌针对颇长期功能性 II 期颇高血压或 IV 期颇高血压。治疗法方式包括化学治疗、免疫治疗法、类似于物、药物、抑制 CTLA-4 抑制原、抑制 PD-1 抑制原、BRAF 和 MEK 衍生物（参见图 1）。

图 1 阿兹海默子系统治疗法的发展

1． 化学治疗

尽管里间体数万人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转到功能性阿兹海默的标准治疗法方案，里位求生为 5.6～11 年初。由于既往研究工作样本量小得多，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究工作。

2． 免疫治疗法

免疫疗法是通过赖氨酸颇高血压免疫子系统、弱化免疫反之亦然来对抑制白血病，应用前景很差。由于阿兹海默是免疫原功能性最强的白血病之一，近数十年该领域研究工作国际上， 1995 年类似于物 a（IFNa）被准许运用于主要用途治疗法，2011 年开始免疫均会衍生物逐渐兴起，这些免疫疗法有非常颇高的里间体数万人、非常长的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 类似于物

IFNa 治疗法早期阿兹海默的效果都未想得到表明，FDA 准许 IFNa 运用于主要用途治疗法是基于 1995 美国东部协作组的一项随机解读 检验（RCT），该检验揭示颇高mg IFNa 需要延长无复发求生（RFS）和 OS，但该研究工作的样本量相尤其小（n = 280）且研究工作揭示抑制剂刺激功能性很强。之后的 RCTs 和其他研究工作都未能表明 IFNa 能延长远期无转到求生（DMFS）和 OS。

该抑制剂存在争议的另一个原因就是其尤其严重的刺激功能性抑制作用尤其严重下降了颇高血压的求生质量。未来研究工作应致力于辨识受益于 IFN 治疗法的亚组人群，以不必要无获益人群接受不必要的治疗法。现阶段发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长 IIb/III-N1 期和水肿型号颇高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在展开或已完毕的颇长期功能性阿兹海默主要用途治疗法的 III 期乳腺癌

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b解读观察功能性研究工作起始站OS, RFS, QoL, 刺激功能性情况下R完毕间隔时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹肌肉注射

解读1年颇高mg重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 刺激功能性

情况下

C

完毕间隔时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹肌肉注射

解读

疗效

起始站

OS, RFS, QoL, 刺激功能性

情况下

F

完毕间隔时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母肌肉注射

解读

1 年颇高mg重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 刺激功能性

情况下

R

完毕间隔时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母肌肉注射

解读

疗效

起始站

OS, RFS

情况下

R

完毕间隔时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹肌肉注射和疗效匹配纳武肌肉注射

解读

1 年纳武肌肉注射和疗效匹配伊匹肌肉注射

起始站

OS, RFS

情况下

C

完毕间隔时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

解读

疗效

起始站

OS, RFS, QoL, 安全功能性

情况下

C

完毕间隔时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

解决问题

1 年逾其中心尼或曲美替尼

解读

疗效

起始站

OS, RFS, 安全功能性

情况下

C

完毕间隔时间

2018

一栏

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-聚乙二醇化，IFN-类似于物，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生治疗法

2) 药物

阿兹海默药物可游离持续功能性的免疫里间体以阻止转到。阿兹海默细胞会表逾多种并不相同的相关抑制原，最理想的药物是能包含所有相关抑制原供抑制原递呈细胞会（APC）辨识并游离充分的免疫反之亦然。早期抑制原异质功能性和游离的免疫抑制相尤其弱，此时药物似乎非常好地发挥抑制作用。

利用complex细胞会产生的药物是典型号的个体化治疗法，但制备这些药物费时很长，这给同种当是药物的应用留下了维度。既往乳腺癌揭示现阶段的同种当是药物的欠佳，有些甚至似乎有害，而complex药物前景很差，2014 年 Wilgenhof 等利用complex树突状细胞会（DC）治疗法 III/IV 期术后颇高血压，6.4 年里位随访期过后有 1/3 颇高血压无病求生且超过 50% 的颇高血压存活。

3) 抑制 CTLA-4 抑制原

细胞会刺激功能性 T 细胞会相关抑制原 4（CTLA-4）是免疫均会受体衍生物，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 细胞会机能，进而削弱颇高血压自身的免疫里间体。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 抑制作用，有助于 T 细胞会诱导和凋亡。临床医师需要放心伊匹肌肉注射的副抑制作用，最罕见的不良里间体包括发烧、结肠炎、荷尔蒙子系统副里间体（如输卵管机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏功能性和重度松弛。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均揭示伊匹肌肉注射总体减低 III-IV 期颇高血压里位 OS，28.5% 的颇高血压疾病想得到了操控。因此里欧药品管理局（EMA）于 2011 年准许伊匹肌肉注射运用于 III 和 IV 期不可切除阿兹海默颇高血压的治疗法。现阶段有数项乳腺癌仍在展开，以研究工作并不相同mg伊匹肌肉注射针对并不相同仍须颇高血压的。

4) 抑制 PD-1 抑制原

程序功能性生还蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似于，也是细胞会很薄的 T 细胞会共抑制受体。正常有组织里 PD-1 与其化合物 PD-L1 结合后需要抑制所致的免疫反之亦然，维持免疫耐受。阿兹海默细胞会表逾 PD-L1 需要抑制 T 细胞会诱导和凋亡，抑制 PD-1 抑制原需要阻断这一抑制作用。

相比伊匹肌肉注射，抑制 PD-1 抑制原的副抑制作用较少暴发但刺激功能性相当，主要的副抑制作用包括发烧、结肠炎、结核病甚至脑肿瘤、荷尔蒙疾病、肾炎、肾机能减退以及过敏功能性、瘙痒症等皮俯刺激功能性里间体。

2015 年 EMA 准许抑制 PD-1 抑制原纳武肌肉注射和帕母肌肉注射运用于治疗法不可切除的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 准许联合行动应用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射治疗法早期阿兹海默。研究工作表明纳武肌肉注射总体减低 BRAF 野生型号颇高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项相关乳腺癌尤其抑制 PD-1 抑制原与抑制 CTLA-4 抑制原或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 抑制原运用于可切除早期阿兹海默颇高血压的，现阶段检验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 衍生物

约 50% 的阿兹海默颇高血压存在 BRAF 突变，突变与年均有关。赖氨酸的苏氨酸激酶 BRAF 通过赖氨酸丝裂原诱导蛋白激酶（MAPK）通路在细胞会凋亡里发挥不可忽视抑制作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的赖氨酸激酶。

研究工作揭示 BRAF 衍生物威罗菲尼和逾其中心尼需要持续功能性 III-IV 期 BRAF 突变的颇高血压产生强烈的反之亦然，但 6～8 年初后颇高血压会出现耐药和疾病进展，这种耐药均是由于 BRAF 再行赖氨酸或 MEK 突变（参见图 2）。

联合行动应用 BRAF 衍生物和 MEK 衍生物需要延长 PFS 和 OS，缩减里间体数万人。罕见的抑制剂副里间体包括关节痛、松弛、外阴、恶心和发烧，BRAF 衍生物还能持续功能性俯损害，如过敏功能性、光敏、所致角化，甚至皮俯。

图 2 BRAF 衍生物暴发耐药的原理

一新主要用途治疗法

一新主要用途治疗法不仅能改善实体的预后，还能减低移植手术切除数万人和局部操控数万人，其需要通过监控里间体和术后病理展开评估，对一新主要用途治疗法不反之亦然的颇高血压可以改用非常合适的解决问题。颇长期功能性阿兹海默的一新主要用途治疗法还处在早期阶段，以免疫治疗法辅以，包括类似于物、抑制 CTLA-4 抑制原、抑制 PD-1 抑制原、BRAF 和 MEK 衍生物、T-VEC，相关乳腺癌仍在展开里。

（T-VEC 是一种溶瘤病原，2016 年被准许运用于治疗法早期阿兹海默。T-VEC 需要在细胞会里复制并刺激这些细胞会产生粒细胞会-吞噬细胞会集落刺激位点（GM-CSF），当这些细胞会乙烯时 GM-CSF 被释放。）

小结

（一新）主要用途治疗法在早期阿兹海默的很差引起了国际上的关注，大家都在翘首期待 III 期乳腺癌的实验者结果，鉴于里后期检验观察到的不良事件尤其严重影响颇高血压生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要非常重视求生质量的评估。

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编辑： 汪宇慧